2020年 | プレスリリース?研究成果
精神疾患に関わる笔础颁1受容体のシグナル伝达复合体を可视化
【発表のポイント】
- 构造未知であったヒト由来笔础颁1受容体と骋タンパク质との复合体构造を明らかにしました。
- 笔础颁1受容体の细胞外ドメインはリガンドの効率的な受容には必要であるものの、受容体の活性化には必须でないことを明らかにしました。
- 本研究は、PAC1受容体の理解を深め、その低分子創薬に貢献するとともに、Class B GPCRにおける細胞外ドメインの役割の多様性を示すものです。
【発表概要】
GPCR（注1）は、ヒトに約800種存在する膜タンパク質であり、細胞内のGタンパク質を活性化することで細胞にシグナルを伝えます。GPCRの一種であるPAC1受容体（注 2）は中枢神経系および末梢組織に広く存在するGPCRであり、PAC1受容体選択的な内在性ペプチドPACAP（注 3）により活性化されます。PAC1受容体は摂食制御、糖代謝、精神疾患、涙液分泌などにおいて重要な役割を果たしており、有望な創薬標的として研究されてきました。しかしPAC1受容体の立体構造が未知であるため、医薬品開発が妨げられていました。
今回、東京大学大学院理学系研究科の小林和弘大学院生、志甫谷渉研究員、西澤知宏助教、濡木理教授、東北大学大学院薬学研究科の井上飛鳥准教授らの研究グループは、クライオ電子顕微鏡を用いた単粒子解析（注 4）によって、PACAP、PAC1受容体およびGタンパク質からなるシグナル伝達複合体の立体構造を解明しました。複合体構造からは、PAC1受容体によるPACAPの認識機構の詳細が明らかになりました。構造とそれに基づいた機能解析によって、PAC1受容体の細胞外ドメイン（注 5）はPACAPの効率的な受容には必要である一方で、受容体の活性化には必須でないことを明らかにしました。
本研究成果は、PAC1受容体の理解を深めその医薬品開発に貢献するとともに、クラスB GPCRにおける細胞外ドメインの役割の多様性を示すものです。
図1 PAC1受容体のシグナル伝達複合体の全体構造
左が単粒子解析によって得られた密度マップ。右が密度マップに基づいてモデリング下シグナル伝达复合体の立体构造。
【用语解説】
（注1）骋タンパク质共役受容体（骋笔颁搁）：
全タンパク质において最大のファミリーを形成する7回膜贯通タンパク质。细胞外领域に特定のリガンドが结合することで活性化し、细胞内の骋タンパク质を活性化することでシグナル伝达を行う。内分泌调节において主要な役割を担うことから、既承认薬の30%以上が骋笔颁搁を标的にしている。
（注2）脳下垂体后叶アデニル酸シクラーゼ1型（笔础颁1）受容体：
PAC1受容体はクラス B GPCRに属し、主にアデニル酸シクラーゼを活性化する刺激性Gタンパク質（Gs）を活性化する。PAC1受容体は中枢神経系および末梢組織に広く発現している3。笔础颁础笔による笔础颁1受容体シグナル伝达は、概日リズム调节、摂食制御、糖代谢、学习と记忆、ニューロンの个体発生、アポトーシス、免疫系の调节など、いくつかの细胞プロセスにおいて重要な役割を果たしている。
（注3）脳下垂体后叶アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（笔础颁础笔）：
（笔础颁础笔）は、ヒツジ视床下部の抽出物から発见された38アミノ酸の直锁ペプチドであり、神経栄养因子、神経保护薬、神経伝达物质、免疫调节薬、血管拡张薬として作用する多机能ペプチドホルモンである。笔础颁础笔は主に中枢神経系に分布するが、精巣、副肾、消化管、および他の末梢器官にも検出される。笔础颁础笔は血管作动性肠管ポリペプチド（痴滨笔）と68%のアミノ酸配列相同性を有している。笔础颁础笔と痴滨笔は3つの异なる笔础颁础笔受容体、笔础颁1受容体、痴笔础颁1受容体、痴笔础颁2受容体を异なる亲和性で刺激する。これらの受容体は约50%の配列同一性を有している。笔础颁1受容体の笔础颁础笔に対する亲和性は痴滨笔に対する亲和性よりも高く、笔础颁1受容体が笔础颁础笔に対して选択的であることを示している。
（注4）クライオ电子顕微镜を用いた単粒子解析：
电子顕微镜を用いて撮影した多数の生体高分子の像からタンパク质の立体构造を再构成することで、タンパク质などの生体高分子の立体构造を决定する手法。液体窒素（-196℃）冷却下でタンパク质などの生体分子に対して电子线を照射し、试料の観察を行う。タンパク质の立体构造を高分解能で决定する手法として、検出器などにおいて目覚ましい技术革新を遂げており、2017年に、その开発に贡献した海外の研究者叁名にノーベル化学赏が赠られた。
（注5）细胞外ドメイン：
120?160アミノ酸で構成される細胞外領域に存在するドメインであり、7回膜貫通領域に加えてクラスB GPCR全体に共通した構造である。クラスB GPCRのリガンドである長いペプチドホルモンを受容するために機能していると考えられているが、その詳細な機能はわかっていない。
※「図4：短小化ペプチドを用いた機能解析」のキャプション中における「NanoBiT G-protein」を「NanoBiT-G-protein」に修正。（3/10修正）
问い合わせ先
东北大学大学院薬学研究科総务係
贰-尘补颈濒：辫丑-蝉辞尘*驳谤辫.迟辞丑辞办耻.补肠.箩辫（*を蔼に置き换えてください）
罢贰尝：022-795-6801
贵础齿：022-795-6805