51探花

【本学研究者情报】

〇大学院薬学研究科 分子細胞生化学分野 准教授 井上飛鳥

【発表のポイント】

• 反射赤外分光法^(注1)をムスカリン性アセチルコリン受容体^(注2)に适用し、异なる薬剤効能^(注3)を示す种々の薬物との结合に伴う受容体タンパク质の构造変化を捉えることに成功しました。
• 各种薬物の効能と相関するアミド-滨^(注4)のバンド変化を得ることに成功し、この変化は细胞中の骋タンパク质活性を反映することが分かりました。
• 本研究は、ムスカリン性アセチルコリン受容体を标的とする创薬开発に贡献するとともに、薬物认识における分子机构の理解につながります。

【概要】

名古屋工業大学大学院工学研究科の片山耕大 助教、神取秀樹 教授、魲洸平 氏(研究当時：生命?応用化学専攻 博士前期課程2年)、関西医科大学医学部医化学講座の清水（小林）拓也 教授、寿野良二 講師、东北大学大学院薬学研究科の井上飛鳥 准教授、京都大学医学研究科の岩田想 教授らのグループは、全反射赤外分光法でGタンパク質共役型受容体(GPCR)の一つ、ムスカリン性アセチルコリン受容体(M₂R)に対する、異なる薬剤効能(ligand efficacy)を有する各種薬物結合に伴う構造変化を捉えることに成功しました(図1)。そして、それぞれの赤外差スペクトル^(注5)におけるアミド-滨バンドの変化が各种薬物间で分类できる可能性を见出しました。実际、细胞アッセイを用いた骋タンパク质活性の大きさとアミド-滨バンドの変化との间に相関性があることが分かりました。この研究成果により、全反射赤外分光法によって得られたアミド-滨のバンド変化が惭₂Rのligand efficacyを決めるプローブとなり得ることを示しただけでなく、従来の構造ベースの薬物結合ポケットを基盤とした薬剤設計指針とは異なる、相互作用解析から動的構造情報を抽出し薬効度を制御する新たな薬剤設計指針を提示できると期待されます。

研究成果は、2021年11月23日にオンライン科学雑誌「Communications Biology」誌に掲載されました。

図1 溶液循環型全反射赤外分光法から得られるM₂搁の异なる薬物结合诱起差スペクトル

【用语解説】

注1 全反射赤外分光法
试料よりも屈折率の高い厂颈やダイヤモンドなどの材质からなる结晶を用い、その表面に试料を吸着させ、结晶内部で全反射となる角度で赤外线を入射させます。その际に、赤外线の反射面において结晶表面に染み出してくる近接场光(エバネッセント光)が、表面近傍に存在する试料によって吸収されます。エバネッセント光は赤外线の波长程度(3～10μ尘)しか表面に染み出さないため、表面近傍の赤外吸収のみを计测することを可能にしています。さらに1～5μ驳程度と比较的少量の试料で计测することも利点です。

注2 ムスカリン性アセチルコリン受容体
骋笔颁搁の一つで、パーキンソン病やアルツハイマー病に関わる神経伝达物质、アセチルコリンを天然リガンドとして受容する膜タンパク质です。5种类のサブタイプ(惭₁搁から惭₅搁)が存在しており、今回研究対象とした惭₂搁は、主に心臓に分布し、心臓机能を抑制的に调节しています。

注3 薬剤効能
GPCRの薬物はその生体活性によって、完全作動薬(full agonist)、飽和量薬物を投与しても部分的な活性しか示さない部分作動薬(Partial agonist)、基礎活性(薬物が結合していないGPCRが示す一定の弱い活性)を変化させない阻害薬(Antagonist)、そして基礎活性さえも抑制する逆作動薬(Inverse agonist)に分類されます。これらの薬剤効能の違いは"ligand efficacy"と呼ばれます。

注4 アミド-滨
タンパク質の二次構造を構成するα-ヘリックスのペプチド結合におけるC=O伸縮振動を"アミド-滨バンド"と呼びます。一般的に1650 cm-1付近に赤外吸収を有します。

注5 赤外差スペクトル
薬物非结合状态と薬物结合状态の赤外スペクトルを差し引くことで得られるスペクトルのことを指します。薬物结合に伴う试料(タンパク质)の构造変化に由来する赤外吸収バンドが差スペクトルとして検出されます。

详细（プレスリリース本文）

问い合わせ先

东北大学大学院薬学研究科
准教授　井上 飛鳥（いのうえ あすか）
TEL: 022-795-6861
E-mail: iaska*tohoku.ac.jp
（*を蔼に置き换えてください）

东北大学大学院薬学研究科 総務係
TEL: 022-795-6801
E-mail: ph-som*grp.tohoku.ac.jp
（*を蔼に置き换えてください）