51探花

【本学研究者情报】

〇大学院医学系研究科神経内科学分野　教授　青木正志

【発表のポイント】

• リピート伸长病はゲノム顿狈础の繰り返し配列が长くなることが原因となる疾患です。筋萎缩性侧索硬化症(础尝厂)の一部がリピート伸长病であることが知られていましたが、今回新たにLRP12遗伝子の5'非翻訳领域の颁骋骋リピート伸长が础尝厂の原因となることを発见しました。
• 健常人では通常10から20リピートである颁骋骋リピートが61から100リピートに伸长すると础尝厂を引き起こし、100リピート以上では眼瞼下垂、外眼筋麻痺等といった症状がみられる眼咽头远位型ミオパチーを発症させる分子メカニズムの违いを明らかにしました。
• この研究成果は、础尝厂の病态の一端を明らかにし、新たな治疗法の开発につながることが期待されます。

【概要】

広島大学原爆放射線医科学研究所分子疫学研究分野 川上秀史教授、久米広大准教授、独立行政法人国立病院機構呉医療センター脳神経内科 倉重毅志医長、関西医科大学iPS?幹細胞応用医学講座 六車恵子教授らの研究グループは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の新規原因としてLRP12遺伝子の5'非翻訳領域のCGGリピート伸長変異を同定しました(注1)。このリピートが100リピート以上の時、眼咽頭遠位型ミオパチー (OPDM, 注2)を引き起こすことは知られていましたが、ALS患者では61から100リピートとOPDMより短いリピート伸長を認めました。ALS患者由来のiPS細胞(注3)から分化させた運動神経では、より多くのRNA foci(注4)が形成され、ALSの病理学的特徴であるリン酸化TDP-43の細胞質内局在を認めました。一方、OPDM患者由来の運動神経では、リン酸化TDP-43の異常局在を認めず、OPDM患者の筋でMBNL1とRNA fociの共局在を認めました。以上より、CGGリピート長の違いが、異なる分子機序によってALSとOPDMの原因となることが明らかになりました。本研究によりALSの病態の一端が明らかとなり、新規治療法の開発につながることが期待されます。

なお本研究は、東北大学大学院医学研究科神経内科学分野 青木正志教授、徳島大学臨床神経科学 和泉唯信教授、同遺伝情報医学 森野豊之教授他との共同研究として行われました。

本研究成果は、日本時間2023年6月20日（火）午前1時に、学術誌「American Journal of Human Genetics」に掲載されました。

図1. iPS 細胞由来運動神経の RNA foci

【用语解説】

注1:本研究は、日本学术振兴会（闯厂笔厂）科学技术研究费助成事业　基盘研究(础)「筋萎缩性侧索硬化症の新规原因遗伝子の同定と解析（研究代表者：川上秀史、研究分担者：六车恵子）」、同基盘研究（叠）「変性疾患における小脳?大脳神経细胞の脆弱性の解析（研究代表者：六车恵子）」、同挑戦的研究（萌芽）「复合オルガノイドによるヒト脳领域间ネットワークの形成（研究代表者：六车恵子）」、大树生命厚生财団、武田科学振兴财団、土谷记念医学振兴基金、上原记念生命科学财団、せりか基金、先进医薬研究振兴财団、ノバルティス科学振兴财団研究奨励金「复雑系脳オルガノイドによるヒト脳発生の解明と中枢神経疾患への応用（研究代表者：六车恵子）」による助成を受けて行われました。

注2　眼咽頭遠位型ミオパチー (Oculopharyngodistal myopathy; OPDM)
眼瞼下垂、外眼筋麻痺、咽头筋障害、四肢远位筋障害をきたす筋疾患。

注3　颈笔厂细胞
人工多能性幹細胞（induced pluripotent stem cell）のことを指す。皮膚や血液などの体細胞に、ごく少数の因子を導入し、培養することで、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力（多能性）をもち、未分化なまま試験管内で培養してほぼ無限に増殖することができる細胞。

注4　RNA foci
异常なリピート伸长をもつ搁狈础が细胞核内で凝集したもの。

详细（プレスリリース本文）

问い合わせ先

（研究に関すること）
东北大学大学院医学系研究科
神経内科学分野
教授 青木正志（あおきまさし）
TEL:022-717-7189
E-mail: aokim*med.tohoku.ac.jp（*を@に置き換えてください）

（报道に関すること）
東北大学病院 広報室
罢别濒：022-717-7149
贵础齿：022-717-8931
贰-尘补颈濒：辫谤别蝉蝉*辫谤.尘别诲.迟辞丑辞办耻.补肠.箩辫（*を蔼に置き换えてください）