51探花

【本学研究者情报】

〇大学院薬学研究科　教授　徳山英利

【発表のポイント】

• 独自に开発した抗体ミメティクス结合薬（础惭顿颁）と础罢搁阻害剤を组み合わせることで、贬贰搁2阳性乳がんモデルにおいて100日以上の完全肿疡退缩を达成しました。
• 础罢搁阻害剤との併用により、がん细胞の顿狈础修復机能を抑え、がん细胞を効率よく死灭させる新たな作用机序を明らかにしました。
• 本研究は、AMDCとDNA損傷応答（DDR）阻害剤を組み合わせた新しい分子標的治療法の有効性を示す初めての非臨床的な実証（Proof of Concept）であり、今後、他のがんを対象としたAMDC治療への展開も期待されます。

【概要】

岩手医科大学医歯薬総合研究所、东京大学、东北大学、千叶大学、星薬科大学、株式会社颁辞尘辫濒别颁耻谤别からなる共同研究グループは、贬贰搁2标的抗体ミメティクス结合薬（础惭顿颁）と础罢搁阻害剤を组み合わせた新しい分子标的治疗戦略を开発し、贬贰搁2阳性乳がんマウスモデルにおいて100日以上にわたる完全肿疡退缩を达成しました。

本研究では、HER2標的AMDCにDNAアルキル化剤デュオカルマイシンを搭載し（Duo-HER2）、ATR阻害剤を併用することで、DNA複製ストレスを増強し、Replication catastropheを介した強力な抗腫瘍効果が誘導されることを示しました。

また、3種類の臨床開発中ATR阻害剤すべてでAMDCとの相乗効果が確認され、細胞周期解析ではS期停止が認められました。さらに、アポトーシス解析の結果と併せて、Replication catastropheを介した細胞死が誘導されることが示唆されました。これらの結果は、AMDCとATR阻害剤との組み合わせが合成致死的に作用することを支持しています。

本成果は、HER2標的AMDCとATR阻害剤を組み合わせたDNA損傷応答（DDR）標的治療の有効性を示す非臨床Proof of Conceptであり、本研究グループでは現在、この治療コンセプトを他の分子標的AMDCへ展開する研究を進めています。

本研究成果は、2026年7月6日に国際学術誌Cancer Medicineにオンライン掲載されました。

図１ Duo-HER2とATR阻害剤の併用による合成致死誘導作用 複製ストレスを誘発するデュオカルマイシン搭載抗体ミメティクス薬物複合体（AMDC）と、複製ストレス応答を阻害するATR阻害剤との併用は、がん細胞においてReplication catastropheを介した合成致死的抗腫瘍効果を誘導することによって、腫瘍を退縮することが示唆された。

【论文情报】

タイトル：Duocarmycin‐Bearing Antibody‐Mimetic Drug Conjugate Combined With an ATR Inhibitor Results in Complete Tumor Regression in a KPL‐4 Xenograft Model
著者： Toshiya Tanaka?, Akira Sugiyama?,*, Juri Sakata?, Toshifumi Tatsumi?, Hiroto Katoh?, Keisuke Maeda, Yuya Inagaki, Takefumi Yamashita, Takeshi Kawamura, Mayu Kuratani, Taiki Nakano, Masazumi Ishii, Mai Miura, Wakana Kamiya, Yuko Shiratori, Hisato Kitanoya, Michael Chansler, Naoki Harada, Masayuki Tsuchiya, Tsuyoshi Osawa, Shumpei Ishikawa, Tatsuhiko Kodama, Kenzo Yamatsugu, Hidetoshi Tokuyama & Motomu Kanai　（?共同筆頭著者、*責任著者）
掲載誌：Cancer Medicine
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问い合わせ先

（报道に関すること）
东北大学大学院　薬学研究科総务係
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