51探花

【本学研究者情报】

〇生命科学研究科　教授　田口友彦

【概要】

炎症は、细菌やウイルスなどの外敌から体を守るために働く重要な防御反応です。しかし、この仕组みの制御机构に生まれつきの异常があると、わずかな刺激でも炎症が过剰に起こってしまう遗伝性自己炎症性疾患が引き起こされます。その代表的な病気に、高热や激しい腹痛を繰り返す家族性地中海热（FMF）^<1>があります。

京都大学高等研究院ヒト生物学高等研究拠点（WPI-ASHBi）の本田吉孝 特定助教、同大学院医学研究科 発達小児科学の岩田直也?青木茉莉子 大学院生、同大学院医学研究科エコチル調査（JECS）京都ユニットセンターの八角高裕 特定教授、東北大学大学院生命科学研究科の朽津芳彦 助教?田口友彦 教授、愛知県医療療育総合センター発達障害研究所の永田浩一 副所長（研究当時）、東京薬科大学生命科学部ゲノム情報医科学研究室の土方敦司 准教授、横浜市立大学附属病院難病ゲノム診断科の土田奈緒美 助教、同大学大学院医学研究科遺伝学の松本直通 教授、同大学附属病院遺伝子診療科の宮武聡子 診療教授、同大学附属病院小児科の西村謙一 講師?伊藤秀一 教授、同大学大学院医学研究科生化学の濱田恵輔 助教?緒方一博 名誉教授らを中心とする国際共同研究チームは、原因不明の強い炎症を示す患者さんの遺伝子解析と、大規模ゲノムデータベースの網羅的解析を組み合わせることで、パイリン^<2>というタンパク质が炎症を引き起こす"スイッチ"をどのように入れるのか、その新たな仕组みを明らかにしました。研究チームは、パイリンがCDC42^<3>という别のタンパク质と作用し合うことで炎症スイッチが入ることを见出しました。さらに、遗伝子変异によってこの作用が异常に强まると、パイリンの働きが过剰に活性化されることで"过剰な炎症"が生じることを示しました。

本研究により、ゲノムデータベースに登録されているものの、これまで病気との関係がはっきりしなかった多数のパイリン遗伝子の変异を、机能に基づいて整理した"アトラス"が整备され、迅速かつ正确な诊断や患者さん一人ひとりに合わせた"精密医疗（プレシジョン?メディシン）"への応用が期待されます。加えて、CDC42がパイリンの直接の制御因子であることが明らかになったことで、炎症の暴走を抑えるための新たな治疗アプローチにつながる可能性も示されました。

本研究成果は、互いに补完し合う2本の论文として、2026年8月7日午后2时米国东部时间（日本时间8月8日午前3时）にScience Immunology誌に掲载されました。

【図の説明】
①笔测谤颈苍活性化は颁顿颁42により制御される
自然免疫のセンサーである笔测谤颈苍は、病原体の侵入を感知すると颁顿颁42と相互作用し、炎症反応を引き起こす。これにより、生体は病原体に対する防御机构を働かせる。安静时には笔测谤颈苍と颁顿颁42の相互作用は弱いが、病原体の侵入时には両者の相互作用が强まり、笔测谤颈苍が活性化される。
②正常状态と疾患の比较
（上段）通常、笔测谤颈苍と颁顿颁42の相互作用は弱い。病原体の侵入に反応して笔测谤颈苍と颁顿颁42が集合体（クラスター）を形成し、活性化する。
（中段）炎症関连颁顿颁42変异体では、笔测谤颈苍-颁顿颁42相互作用が强まりクラスター形成が促进される。
（下段）家族性地中海热（贵惭贵）関连笔测谤颈苍変异体では、笔测谤颈苍と颁顿颁42との相互作用が强まり、クラスター形成が促进される。
その结果、これらの疾患ではわずかな刺激でも过剰な炎症が引き起こされる。
③笔测谤颈苍活性化メカニズム
（左）通常、病原体の侵入を感知した笔测谤颈苍は颁顿颁42と相互作用し、両者が集合体（クラスター）を形成する。さらに、そのクラスターがインフラマソームと呼ばれるタンパク质复合体の形成を促し、炎症反応を引き起こす。
（右）贵惭贵や一部の颁顿颁42変异では、笔测谤颈苍と颁顿颁42の相互作用が病的に强くなる。その结果、病原体の侵入がなくても笔测谤颈苍-颁顿颁42クラスターが形成されやすくなり、わずかな刺激でも活性化が起こる状态となる。これにより、过剰な炎症が引き起こされる。

【用语解説】

1.家族性地中海熱（FMF）： パイリンをつくるMEFV遺伝子変異により、周期的に発熱や腹膜炎（お腹の内側を覆う膜の炎症）、胸膜炎（肺の表面を覆う膜の炎症）などを繰り返す自己炎症性疾患。日本でも500人程度の患者さんが報告（2009年全国調査）されており、指定難病（266）に分類されている。
2.パイリン（Pyrin）： インフラマソームの核となる"センサー"として働くタンパク質。異常を検知すると自らが集まり（＝凝集し）、炎症を誘導する司令塔として機能する。
3.CDC42： 細胞の形や動きを制御する因子として知られていたタンパク質。今回の研究で、パイリンと相互作用することで炎症のスイッチを入れる"新たな制御スイッチ"として働くことが明らかになった。

【论文情报】

Aoki, M., Iannuzzo, A., Mertz, P., Feng, S., Iwata, N., Perugini, C., Tsuchida, N., El Masri, R., Kuchitsu, Y., Tacine, B., Coppola, S., Shibata, H., Cescato, M., Nishitani-Isa, M., Terré, A., Kawasaki, Y., Dalmon, S., Nishimura, K., Magnotti, F., ... Delon, J. (2026).
An N-terminal CDC42 T43I variant reveals the mechanism of pyrin inflammasome activation.
Science Immunology.
DOI:

Iwata, N., Kuchitsu, Y., Hijikata, A., Shibata, H., Nishitani-Isa, M., Aoki, M., Izawa, K., Yoshitomi, H., Takita, J., Ueno, H., Taguchi, T., Yasumi, T., & Honda, Y. (2026).
A genotype-first approach reveals the molecular basis of pyrin inflammasome activation.
Science Immunology.
DOI:

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